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核纤层是紧贴内核膜内侧的蛋白网状结构，主要由核纤层蛋白（lamins）及其结合蛋白构成。人类的lamins在发育、衰老及疾病过程中扮演关键角色，分为由LMNA基因编码的A型和分别由LMNB1和LMNB2编码的B型。目前，在LMNA基因中已鉴定出超600种致病突变，这些突变可导致儿童早衰症、扩张型心肌病等多种核纤层病。与核纤层相互作用的大尺度基因组区域被称为核纤层相关结构域（LADs），LADs的核周定位依赖于其与核纤层的相互作用。然而，不同lamins成员在此过程中的具体功能分工，以及它们如何协同维持正常与病理状态下的染色质高级结构，仍有待系统阐明。近日，中国科学院动物研究所研究团队联合北京基因组研究所（国家生物信息中心）研究团队，揭示了“基因组积木模型”的幕后搭建者——lamins在人类干细胞三维基因组结构中的关键角色，系统绘制了lamins家族缺失下的人类三维表观基因组全景图谱，证明了lamins是基因组—核纤层锚定及大尺度基因组结构的关键调控者，其通过与核斑结构蛋白SON相互作用，精确调控核斑的空间定位与聚集。该研究将核纤层病的病理机制认知从传统的“细胞核机械性脆弱”模型，推动至“三维基因组组织紊乱导致基因表达失调”的新范式，为学界深入理解核纤层病的发病机制提供了新视角。研究团队在人正常二倍体细胞中实现了lamins家族的系统性敲除。在人胚胎干细胞（hESCs）中，lamins缺失未显著影响干细胞稳态，但在人间充质干细胞（hMSCs）中，B型lamins缺失导致核膜起泡，lamin A/C/B1/B2全敲除（TKO）则引起核形变，使约70%的LAD脱离核周、染色体的定位偏好改变，并伴随细胞增殖能力下降。团队进一步整合了14个维度的表观基因组数据，并结合基因组荧光原位杂交技术，突破了以往研究大多依赖单一技术层面的局限，刷新了领域内对基因组—核纤层锚定模型的认知。同时，团队根据基因组对lamins的依赖程度，建立了一套新的基因组—核纤层锚定模型，即富集A/T序列且缺乏经典组蛋白修饰的L1区域，依赖lamins的共同锚定，并在TKO后脱离核周；富集H3K9me3修饰的L2区域，由lamins与lamin B受体（LBR）共同锚定，仅在TKO中进一步敲除LBR的条件下脱离核周；富集H3K27me3修饰且位于LAD边界的L3区域，对lamins缺失较为敏感，在单/双敲除条件下即发生脱离。分析发现，不同亚型的inter-LAD（iLAD）——iL1、iL2和iL3，在lamins缺失后遵循不同的转变规律，即富集启动子状态和转录活跃的核斑iL1区域，仅在TKO后从核内翻转至核周；富集增强子状态的iL2区域，在TKO后仍位于核内；富集锌指蛋白基因且位于iLAD边界的iL3区域，在单/双敲除条件下即发生核内向核周翻转。这表明lamins负责将LAD锚定于核周，并对维持特定基因组区域在核内的定位发挥关键作用。研究进一步提出，lamins是大尺度三维基因组结构的关键组织者，包括染色体疆域、染色质区室互作簇以及跨度达10 Mb以上的mega-loops结构。同时，局部染色质结构及其组织因子CTCF/cohesin的结合模式在lamins缺失时基本得以保留。这提示或存在两种不同的组织原则，分别调控大尺度构象（lamins）与局部构象（CTCF/cohesin）。研究表明，lamins作为关键的结构支架，通过限制LAD之间的接触，以维持染色体疆域的隔离，并通过维持染色体内的长程互作簇来促进染色质压缩。研究证实，lamin A与核斑支架蛋白SON之间存在相互作用。Lamins缺失导致核斑和iL1富集的核斑结构域（SPADs）从核内翻转至核周，其空间聚集也被破坏，这一系列结构变化引发了全局性转录水平下调。超过75%的下调基因定位于SPADs，并富集于细胞周期通路。其中，生长调控转录因子EGR1的抑制最为显著，这直接损害了细胞的增殖能力。上述发现将干细胞功能障碍置于核纤层病发病机制的核心位置，提示成体干细胞耗竭或是驱动组织退化和早衰的关键因素。重新表达野生型lamin A可部分恢复基因组层级结构、核斑分布与转录水平，而与核纤层病相关的E161K突变体则基本丧失了恢复能力。该研究在hESCs及其分化来源的hMSCs中构建了lamins的单、双、三敲除模型，系统揭示了lamins在基因组径向定位与空间折叠中的核心作用，为理解生理性衰老及防治衰老相关疾病提供了新线索和潜在靶标。同时，该研究揭示了核纤层病的潜在机制，将相关疾病的病理认知推向了统一的“三维基因组紊乱”框架，为开发靶向lamin-SON轴的治疗策略奠定了理论基础。相关研究成果发表在《细胞报告》（Cell Reports）上。论文链接核纤层蛋白家族协同锚定染色质和核斑维持人类三维基因组结构